Gastrointestinalis stroma tumor

                                                                                               

Dr. Papp János

 

Semmelweis Egyetem I. Belgyógyászati Klinika

 

Gastrointestinalis stroma tumor

Összefoglalás

 

A gastrointestinalis stroma tumorok az új molekulárbiológiai ismeretek birtokában és hatékony onkológiai szerek (imatinib mesylate) alkalmazásával egyre intenzívebb figyelmet keltenek. Incidenciájuk  0,7 – 1,9/100000/év, prevalenciájuk 13 – 15,6/100000. A daganat a tyrosin kinase transmembrán fehérjét kódoló gén mutációja révén jön létre, amelynek következtében az enzim ligand kötődés nélkül is aktív, és sejtproliferációt indukáló mechanizmusokat indít el. Az esetek közel 2/3-a a gyomorban helyezkedik el, a második leggyakoribb lokalizáció a vékonybél. Jellegzetes tünete nincs, a leggyakoribb a gastrointestinalis vérzés. Szinte valamennyi képalkotó módszer használatos diagnózisában – a gyomor lokalizáció miatt talán leginkább az endoszkópia. Orsósejtes, epithelid sejtes és kevert típust különböztetnek meg. Immunhisztokémiával 95 %-ban KIT receptor tyrosin kinas overexpresszió (CD 117 antigén) igazolható. Agresszivitása a nagyság és a mitoticus aktivitás, illetve a lokalizáció függvényében változó, a vékonybél eredetű tumorok gyakrabban adnak áttétet. Kezelése elsősorban sebészi. A metasztatizáló, kiújuló daganatok kezelésében az Imatinib mesylate alkalmazása jelentős áttörést eredményezett. A primaer vagy secundaer rezisztens esetekben a sunitinib adása hozhat további javulást. Számos szer van jelenleg fejlesztés vagy kipróbálás alatt.

 

Bevezetés

A gastrointestinális stroma tumor (GIST) a leggyakoribb mesenchymális eredetű daganat, amely valószínűleg a Cajal sejtekből ered. Utóbbiak a GI traktus autonóm beidegzése és a símaizomsejtek közötti kapcsolódásban fontosak, pace-maker módon szabályozzák a motilitást. Ezt a daganatot korábban leiomyomának, leimyoblastomának, leiomysarcomának, neurofibromának, schwannomának tartották. Arra vonatkozólag, hogy ezek a daganatok valójában a mai osztályozásunk szerint GIST-nek tarthatók, bizonyíték Miettinen és mtsai.-nak vizsgálata. A GIST nemzetközileg elismert nagy szakértője 1091, a jejunumból vagy az ileumból eredő, korábban simaizom eredetű tumort a jelenlegi hisztokémiai módszerek felhasználásával újra vizsgáltak, és közülük 906 (83 %) GIST-nek bizonyult (1.). Ez az említett immunhisztokémiai marker a CD117, amelynek bevezetése óta vált a patológusok számára nyilvánvalóvá, hogy önálló entitásról van szó – ennek alapján létre is hoztak egy új osztályozást.

 

A GIST az utóbbi néhány évben divattá vált. Ennek miden bizonnyal több oka is van: egyrészt kiderült, hogy egy gén mutáció a c-KIT (továbbiakban egyszerűen KIT) protooncogen „gain-on function” vagy ritkábban a „platelet-derived growth factor-alfa” (PDGFRA) gén mutációja miatt alakul ki, másrészt kifejlesztették ennek a defektusnak specifikus molekuláris gátlószerét, a imatinib mesylat-ot, amellyel jelentős kezelési sikereket értek el. (2.). Bár manapság egy ilyen alapkutatás szintű elmélet és az erre épülő gyakorlati terápiának az összekapcsolódására egyre több példa van, a GIST ezek közül az elsők egyike volt.

 

Patogenesis

 

A KIT protooncogen kódolja a KIT fehérjét, amely egy transzmembrán glycoprotein. Ez a fehérje jelenik meg a Cajal sejtekben, hemopoeticus sejtekben, hízósejtekben és az őssejtekben.  A KIT természetes kötő molekulájának (amelynek sokféle neve van, pl: KIT ligand, stem cell factor, steel factor, mast cell growth factor) kötődése differenciálódást, sejt növekedést és túlélést eredményez, miután a tyrosin kinas dimerizálódik és autofoszforilláció következik be. Ezek a lépések egy sor intracellularis folyamatot indítanak be, amelyek (a proliferáción, adhézión és a differenciálódáson át) a tumorgenezist segítik elő. A KIT mutációja  „gain of function”, azaz képesség növelő mutáció, ugyanis a mutált tyrosin kinase protein a ligand kötődése nélkül is aktiválódik. Egerekben KIT mutációval GIST keletkezését lehetett előidézni (3.). A GIST tumorok mintegy 3 %-ában egy hasonló tyrisin kinas-on a PDGFRA-n fordul elő mutáció. A GIST-ok mintegy 10 %-ában nem mutatható ki mutáció.

 

Epidemiológia

 

A GIST incidenciájáról számos vizsgálat számol be: 100 000 lakosra számolva, évente 0,68 – 1,96 új eset bukkan fel (4., 5., 6., 7., 8., 9.,10.). Az előfordulás az elmúlt évtizedekben valószínűleg növekvő, bár ennek pontos mértéke bizonytalan, ugyanis a változó osztályozás miatt az összehasonlítás a korábbi évekkel nem reális. Az emelkedés ténye mégis valószínű, mert a populáció és kor illesztett mesenchymalis tumor incidencia is 50%-kal nőtt (8.). A prevalencia 12,9-15,6/100000-re becsülhető (4., 7.). Amennyiben ezek a számok Magyarországon is érvényesek, akkor évente 120-150 új esettel számolhatunk, és 1300-1500 GIST beteg él közöttünk.

 

Az adatok azonban csak nagyon hozzávetőlegesek, mivel még csak kevés van belőlük, a GIST definíciója aránylag friss, ismerete nem széles körű és a kis tumorok valószínűleg felfedezetlenek maradnak, különösen akkor, ha időskoriak és nem malignusak. Egy tanulmányban 1000 boncolás során 2 GIST fordult elő – ez közel kétszerese az előzőekben említett prevalenciáknak (7.).

 

A tumor felfedezésének leggyakoribb időpontja 66 – 69 év, ha a véletlenszerűen felállított diagnózisokat és a boncolási adatokat is figyelembe veszik. A tüneteket okozó daganatok felfedezési évének median értéke valószínűleg korábbra tehető. Két nagy amerikai szériában (1765 gyomor GIST, illetve 1445 US SEER Registry Data) a felfedezés medián éve egyaránt 63 év (6., 9.). A GIST  3 %-a 21 évesnél fiatalabb életkorban jelentkezik. A gyermekkori GIST-ok klinikuma némileg különböző: gyakrabban lányokon, többnyire a gyomorban fordul elő. Elhúzódó lefolyásúak, a szövettan epitheloid típusú (11.).

 

A GIST 60 %-a a gyomorban található, 30-40 % a vékonybélben, 5-10 % a vastagbélben és mintegy 5 % a nyelőcsőben. Ritkán az emésztőrendszeren kívül a mesenteriumban, retroperitoneumban és a csepleszben is előfordul. A sarcomákhoz hasonlóan növekedésük során nem annyira infiltrálják, mint inkább összenyomják a szomszédos szöveteket, emiatt tüneteket inkább csak a nagyobb daganatok okoznak, a kicsiket csak véletlenszerűen találják meg (2.). Leginkább abdominális metasztázisok fordulnak elő – májban peritoneumban, olykor a műtéti portokban, ritkább a csont, lágyrész és bőr metasztázis.

 

Diagnózis

 

A GIST nem okoz specifikus tüneteket.  A leggyakoribb esemény, amely felhívja rá a figyelmet a vérzés (többnyire erős gastrointestinalis, esetleg hasűri, olykor occult vérzés vagy anaemia) (12.). A tumor megrepedése ritkán igen erős, életveszélyes, intraabdominális sanguinatio-t okoz. Máskor a daganatot valamilyen képalkotó vizsgálat során fedezik fel – nem ritkán a kismedencében valamilyen nőgyógyászati tumort utánozva. Elvétve a diagnózist akut has kialakulása teszi szükségessé (ileus, perforatio, appendicitis). Egy nagyobb felmérésben a daganatos esetek 70 %-a tünetek, 20 %-a véletlenszerűen és 10 %-a boncolás során derült ki. Ennek megfelelően a 3 kategória median tumor mérete 8,9 (!) cm,  2,7 cm illetve 3,4 cm volt. (7.)

 

A diagnózis felállításában szinte minden képalkotó módszer helyet kapott. Tekintve, hogy a daganatok közel 2/3-a a gyomorban található, a felső endoszkópiának ebben kitüntetett szerepe van (13.). A gyomorban elhelyezkedő GIST-et rendszerint ép nyálkahártya borítja, alapjától élesen elemelkedik - az endoszkópos vizsgálóban valamilyen benignus tumor benyomását keltve. Ezt az ép nyálkahártyát gyakran (különösen a vérzés miatt felfedezett esetekben) kifekélyesedett rész töri meg. (1. ábra) Az endoszkópos kicsípő biopszia rendszerint nem is informatív, hiszen csak a borító nyálkahártya szerkezetét mutatja. Az utóbbi 2-3 évben megjelenő kapszula és kettős ballon vékonybél endoszkópia segítségével számos vékonybél daganatot sikerült felfedezni (14.). Két multicentricus összesítő tanulmányban 443 illetve 416 kapszula endoszkópia a betegek 2,5, illetve 6,25 %-ában fedezett fel vékonybél tumort, bár ezek nem mind GIST-ek voltak (15., 16.). Sun B. és mtsai 135 vérzés miatt végzett kettős ballon endoszkópia során 53 tumort találtak, a műtét utáni patológiai vizsgálat 21 esetben GIST-et fedezett fel (17.).

 

A hasi UH és CT nemcsak a primaer tumort, hanem a metasztázisokat is képes felismerni. A CT képen a daganat jól körülírt és erősen vascularizált (18.) Természetesen erre a célra manapság a multidetektoros CT a legkorszerűbb és legalkalmasabb (19.). A GIST általában élesen határolt szövetmassza, amelynek kontraszthalmozása inhomogén. A nagy tumorokban gyakori a necrosis, ulceratio és meszesedés. Linton KM és mtsai. hívják fel a figyelmet arra, hogy a GIST máj metasztázisa CT vizsgálatkor a portális vénás kontrasztfázisban általában izodenz, tehát nem látszik, ezzel szemben az artériás fázisban ábrázolódik. Eredményes kezelés hatására a metasztázis denzitása csökken, a portális vénás kontraszt fázisban is ábrázolódik, és tévesen progressziónak véleményezhető  (20.). A kontrasztos MR vizsgálat adatot szolgáltat a tumor aktivitásáról (21.).

 

Patológia

 

A preoperativ patológiai diagnózis alapja a szöveti mintavétel. Mint említettem, a hagyományos endoszkópos biopszia rendszerint nem informatív. A célzott (UH, CT, endosonographia) cytológiai / histológiai mintavétel sok esetben a diagnózishoz megfelelő anyagot szolgáltat, és általában ez a módszer van elterjedőben, de vannak ellenzői is. A dúsan vascularizált tumor ruptúrája ugyanis vérzéshez és a tumor szóródásához vezethet, ráadásul az esetlegesen nekrotikus részből történő mintavétel nem is mindig megfelelő (2.).

 

A patológiai diagnózisról csak röviden: orsósejtes (70%), epithelid sejtes (20 %) és kevert típust (10%) különböztetnek meg. Immunhisztokémiával 95 %-ban KIT receptor tyrosin kinas overexpresszió (CD 117 antigen) igazolható és a gyomor tumorok 80-85 %-a, a vékonybél GIST-ek fele CD34 pozitív, továbbá 30-40 %-uk simaizom actin ellenes antitestekkel reagál. Végül 5 %-uk S-100 protein pozitív (22.).

 

Retrospektív adatok alapján igyekeztek megállapítani a tumor agresszivitását, és 3 tényezőt tartanak jelenleg fontosnak: a lokalizációt (a gyomor GIST kevésbé aktív, mint a vékonybél), a nagyságát (minél nagyobb, annál agresszívebb), végül a mitózisok számát, a mitotikus aktivitást (23.). A jelenlegi Fletcher féle beosztás (I. táblázat) ma is érvényes, de a természetes lefolyáson kívül rendkívül fontos az imatinib kezelésre adott válasz és ezt a genetikai eltérés erősen befolyásolja. A KIT és a PDGFRA gének tirozin kináz proteineket kódolnak. Mindkét gén a 4q12-n helyezkedik el. A KIT gén 4 különböző régiójában lehet mutáció, ezek közül a leggyakoribb a 11-es exon, ezt követően a 9-es exon, majd a 13-as exon és végül a 17-es exon mutáció. Imatinib kezelésre a 11-es exon  mutáció érzékenyebb, mint a 9-es, a 17-es pedig rezisztens. A PDGFRA mutációk: 18-as exon (80 %), 12-es exon és 14-es exon (24.). A leggyakoribb exon 18-as PDGFRA mutáció is imatinib rezisztens (25.).

 

A GIST és más betegségek társulása

 

A GIST gyakran társul más betegségekkel (26.), ezek közül vannak úgynevezett GIST szindromák:

 

A Carney triád

 

A Carney triád ismeretlen etiológiájú ritka szindróma, a triád három tagja: gyomor GIST, pulmonalis chondroma és extra-adrenalis paraganglioma és esetleg nyelőcső leiomyoma. Az egyes betegségek megjelenése nem egyszerre történik.1977-ben írták le először, azóta kb. 80 esetet fedeztek fel. Familiáris, de a genetikai háttere ismeretlen. KIT  vagy PDGFRA mutáció nem mutatható ki – ennek megfelelően imatinib kezelésre sem reagál.

 

Familiaris GIST

 

Eddig 12 GIST család esetét közölték, többségükben a 11 exonon észlelt KIT mutáció és egy esetben PDGFRA mutáció volt kimutatható. Mint ennek alapján várható, imatinib kezelésre reagálnak.

 

Neurofibromatosis

 

Az I. típusú neurofibromatosis (NF1), vagy szerzői nevén von Rechlinghausen betegség gyakori genetikai rendellenesség. Az esetek felében a betegség új mutáció következménye. Autosomalis dominans módon öröklődik, az NF1 tumorszupresszor gén működésének kiesése következtében a betegekben életük során számos benignus és malignus daganat fejlődik ki. Az esetek ¼-ben valamilyen emésztőszervi betegséggel társul – ez leggyakrabban GIST. Neurofibromatosisos betegek 7%-ában alakul ki GIST, és fordítva: a GIST betegek között a von Recklinghausen betegség előfordulása 180-szoros az átlag populációhoz képest. A két betegség társulása esetén a GIST külön jellegzetességgel rendelkezik: általában multiplex és szinte mindig a vékonybélben fordul elő. Mitotikus aktivitása alacsony, ennek megfelelően a prognózisa is kedvezőbb. Bajor és mtsai. neurofibromatosishoz társuló GIST ritka esetét ismertették (27.).

 

A GIST mellett igen gyakran észlelhetők tumoros és nem daganatos betegségek. Syncron és metachron társuló neoplasiára egyaránt van példa. Leggyakrabban carcinomával észleljük együtt, de lymphoma, carcinoid, sarcoma, melanoma malignum mellett is előfordul.

 

Agaimy és munkatársai 4813 GIST esetet dolgoztak fel (28.). A betegek 13%-ában, 518 esetben találtak társuló tumort. 26 betegben (6%) többszörös neoplasia volt jelen. A GIST mellett előforduló leggyakoribb tumor a gastrointestinalis carcinoma (47%). Prostata carcinoma 9%-ban, lymphoma/leukemia, emlőtumor 7-7%-ban, vesetumor 6%-ban, tüdőtumor és nőgyógyászati tumor 5-5%-ban, carcinoid, sarcoma 3-3%-ban, melanoma malignum 2%-ban, seminoma 1%-ban volt igazolható. Tumorral együtt észlelve a GIST jellemzően kis méretű, általában a gyomorban található, mitotikusan inaktív, korai stádiumú. Kovács F. és munkatársai publikálták az első Helicobacter negatív, MALT lymphomával társuló gyomor GIST esetet (29.).

 

Kezelés

 

Korábban a GIST gyógyszeres kezelésre nem reagáló daganat volt és kezelésére pusztán a sebészi megoldásokra korlátozódott. A imatinib mesylate terápia bevezetése óta ez a helyzet megváltozott, bár a jelenlegi állapot korántsem végleges és lezárt. Maga az imatinib kezelés is számos nyitott, megválaszolatlan kérdéssel rendelkezik – különösen a műtéthez viszonyított kezelés szerepe tisztázatlan. Kísérletek történtek a műtétet megelőző neoadjuvans illetve a műtétet követő adjuvans kezeléssel sporadikusan, de az utóbbi időben nagy összefoglaló klinikai vizsgálatok keretében is. Ezek eredménye rövidesen várható. Még nem publikált, de az internet-en már megjelenő adatok szerint az American College of Surgeons Oncology Group szervezésében végzett multinacionális, multicentricus vizsgálatban, 600 beteg bevonásával vizsgálták az imatinib-bal történő adjuvans kezelés hatását (kettős vak módon, placebóval ellenőrizve). 2007 áprilisában az interim analízis egyértelműen kedvező eredményei miatt (a műtét utáni 1 éves kiújulás mentesség a kezelt ágon 97 % vs. a placebó ágon észlelt 83% - a különbség szignifikáns) a placebó kezelésben részesülő betegeknek felajánlották az imatinib kezelést.

 

Sebészet

 

A GIST elsődleges kezelése ma is, mindenképpen sebészi (30.). Rendszerint a tumort tartalmazó szerv szegmentális rezekcióját végzik. Természetesen törekednek a tumormentes rezekciós szélre, bár 10 cm-nél nagyobb tumor esetén a peritonealis és máj metasztázis valószínűsége eleve nagy. A sebészek dolgát nehezíti, hogy a többnyire puha és törékeny tumor eltávolítása lehetőség szerint ruptúra nélkül kell, hogy történjen a szóródás minimalizálására. Nyirokcsomó rezekcióra csak nyilvánvalóan nagy nyirokcsomó esetén van szükség, miután a tumor ritkán ad nyirokcsomó áttétet. A primer betegség sebészi megoldása, azaz a teljes rezekció mintegy 85 %-ban sikeres, ennek ellenére az 5 éves túlélés ezekben az esetekben 50 %. A műtét utáni kiújulás medián időtartama 18-24 hónap (31., 32.). A kiújulás után a sebészetnek már kevés lehetősége van a kiterjedt peritonealis metasztázisok miatt.

 

Gyógyszeres kezelés

 

Az imatinib mesylate forradalmasította a GIST kezelését. A szer szelektív módon gátolja a tyrosion kinase-okat, közöttük a KIT-et és a PDGFRA-t is. Eredetileg PDGFRA gátlószerként fejlesztették ki és kezdetben krónikus myeloid leukaemiában alkalmazták. Utóbbi betegségben a 9 és 22 kromoszóma translokációja révén keletkezik a Philadelphia kromoszóma, amely tyrosin kinase aktivitással rendelkező BCR-ABL fúziós protein keletkezéséért felelős. Az imatinib  krónikus myeloid leukaemiában szinte minden krónikus fázisban lévő betegben teljes remissziót eredményezett. 2000-ben kezdték el a GIST kezelést. Az első próbálkozásokat klinikai vizsgálatok követték és kiderült, hogy a metasztatikus GIST betegek 80 %-ában részleges válasz vagy stabil betegség érhető el.

 

Manapság a metasztázissal járó GIST kezelése imatinib-bel történik, csupán a kevés és kis áttétekkel járó esetekben történik először műtét. Az imatinib részleges tumor választ (partial tumor response – PR) 45 %-ban, stabil betegséget (stable disease – SD) 30 %-ban képes elérni (33., 34. 35., 36., 37.). A metasztatikus daganat 2 éves túlélése 70 % (37.). A gyógyszer dózisa változó, a standard adag napi 400 mg, 2 × 400 mg-mal nem értek el jobb eredményeket (38.) A gyógyszeres kezelés optimális időtartama ismeretlen – a kezelés abbahagyása után a progresszív esetek aránya növekszik. Kialakul a szerrel szemben rezisztencia (másodlagos rezisztencia, szemben az eleve nem reagálók primaer rezisztenciájával), valószínűleg a KIT új és más helyen keletkező mutációja révén (39.), ezt a dózis növelése részben áttörheti.

 

A kialakult imatinib rezisztencia esetén egy újabb szer, a sunitinib adása jön szóba (40.). Ez a gyógyszer a KIT és PDGFRA támadáspontokon kívül vascular endothelial growth facrtor (VEGF) és fms-rec-lated tyrosine kinase receptor támadáspontokkal is rendelkezik. Az eddigi, aránylag friss vizsgálati eredmények szerint imatinib rezisztens esetekben szignifikánsan hatékonyabb a placebónál és miután ez interim analízis során kiderült, a korábban placebó kezeltek is sunitinib-et kaptak(41.). Számos egyéb új szer is jelenleg fejlesztés és vizsgálat alatt áll. Ezek (csak felsorolva) a következők: KIT ( és/ vagy PDGFR)  jelátvitel gátlók: nilotinib ( AMN107) ( 42.), dasatinib (43.). KIT / PDGFRA/  és angiogenesis gátló: vatalanib- PTK787/ZK222584 (44.,45.), HSP inhibitor: IPI-504  (46.), Transzkripció inhibitor: flavopiridol, M-TOR inhibitor: everolimus, RAF kináz és VGEF receptor 2,3 gátló: sorafenib.

 

Share/Save/Bookmark
 
Névnap
2014. július 28., hétfő
Szabolcs és Alina
Holnap
Márta, Márti és Flóra